54 مجله علمی- پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مازندران سال نهم/شماره 25 /زمستان 1378
گزارش درمان شش مورد کولیت اولسروز مقاوم به درمان
استاندارد با سیکلوسپرین
*** (M.D.) سید حسین میرمجلسی ** (M.D.) رضا ملک زاده * (M.D.) حافظ فاخری
***** (M.Sc.) محمد واحدی **** (M.D.) رضا انصاری
چکیده
سابقه و هدف : کولیت اولسروز مقاوم به کورتیکوستروئید از جمله مشکلات درمانی در بیماریهای التهابی روده
است. مطالعات متعدد در این مورد نشان داده است که پیش از درمان جراحی استفاده از سیکلوسپرین وریدی در حملات
شدید ممکن است مؤثر واقع شود . اما در درمان موارد مقاوم که از همان ابتدا از سیکلوسپرین خوراکی استفاده شده باشد،
تجربه کمتری وجود دارد . در این مطالعه اثربخشی و عوارض سیکلوسپرین در حملات شدید کولیت اولسروز مورد
ارزیابی قرار گرفته است.
مبتلا به حمله شدید و مقاوم Truelove Witts مواد و روش ها : چهار بیمارکولیت اولسروز که بر اساس معیارهای
به استروئید بودند و 2 بیما ر کولیت اولسروزی که وابسته به استروئید بودند و در آنها بیماری به صورت کامل کنترل نشده
5 ? روزانه ) دریافت داشتند . 4 بیمار از mg/kg) بود مورد مطالعه قرار گرفتند . 2 بیمار سیکلوسپرین خوراکی با دوز پایین
15 هفته بوده است . پاسخ به درمان / ابتدا سیکلوسپرین خوراکی به همان میزان دریافت داشتند . متوسط مدت مداوا 3
براساس تعداد دفعات اجابت مزاج، رکتوراژی و مشاهدات کلونوسکوپی ارزیابی گردید .سنجش سطح خونی سیکلوسپرین
در هفته های اول، دوم، چهارم، ششم، هشتم، دهم، چهاردهم و هجدهم به عمل آمد . تمامی بیماران همزمان
6) دریافت می کردند. MP 5- ) و پنج بیمار آزاتیوپرین (یا ASA کورتیکواستروئید، سولفاسالازین (یا
نتایج : پس از مصرف سیکلوسپرین وریدی ، در 2 بیمار ، از شدت بیماری کاسته شد اما در مجموع از 6 بیمار که
تحت مداوا با سیکلوسپرین خوراکی با دوز پایین قرار گرفتند . تنها در 1 مورد بهبودی به دست آمد . بر اساس آنالیز آماری
در بیماران هیچگونه بهبودی واضح در متوسط امتیاز متغیرها به دست نیامد . نهایتاً پس از 18 هفته 3 نفر کولکتومی شدند و
2 نفر پاسخ قابل توجه نداشتند . در 4 بیمار عوارض جانبی ظاهر شد که شامل سینوزیت، ریزش مو، پرموئی، هیپرپلازی لثه،
کاهش شدید لیبیدو و افزایش کراتی نین هر کدام در یک بیمار و ترمور در 2 بیمار بوده است.
استنتاج : در تجربه محدود فوق، دوز پایین سیکلوسپرین در کنترل کولیت اولسروز مقاوم به درمان استاندارد بی تأثیر
و با عوارض جانبی قابل توجه همراه بوده است.
واژه های کلیدی : کولیت اولسروز مقاوم به درمان ، سیکلوسپرین ، مشاهدات کلونوسکوپی
مقدمه
کولیت اولسروز بیماری مزمنی است که ممکن
است با حملات حاد شروع شود و یا این حملات در
حین سیر بیماری بدان اضافه شود . در این صورت
مراقبت های درمانی ویژه ای لازم بنظر می آید .درمان
ساری- بلوار خزر- دانشکده پزشکی ?? * فوق تخصص گوارش- استادیار دانشگاه علوم پزشکی مازندران
** فوق تخصص گوارش- استاد دانشگاه علوم پزشکی تهران *** فوق تخصص گوارش
**** فوق تخصص گوارش- دانشیار دانشگاه علوم پزشکی تهران ***** کارشناس ارشد میکروبیولوژی
گزارش درمان شش مورد کولیت اولسروز مقاوم به...
55 مجله علمی- پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مازندران سال نهم/شماره 25 /زمستان 1378
انتخابی حملات شدید، ورتیکوستروئید با دوز بالاست.
تلاش بر این است که نیاز به استروئید به واسطه
تجویز داروهای مهار کننده ایمنی همچون آزاتیوپرین
کاهش یابد، اما اثربخشی این داروها محدود به
نگهداری بیماران بهبود یافته از مرحله حاد و پیشگیری
از عود بیماری است ( 1). به طور متوسط پس از شروع
آزاتیوپرین و یا 6- مرکاپتوپیورین 2 ماه طول می کشد
تا اثر آن ظاهر شود . اثر سریع فقط برای سیکلوسپرین
وریدی در کولیت اولسروز مقاوم به استروئید نشان داده
شده است، اما بسیاری از افراد پس از قطع دارو دچار
.(3 ، عود بیماری می شوند( 2
در یک مطالعه بالینی کن ترل شده تجویز دوز بالای
4 روزانه ) در بیماران مبتلا mg/kg) سیکلوسپرین وریدی
به کولیت اولسروز شدید مقاوم به استروئید، پاسخ اولیه
83 درصدمشاهده شده است . در این مطالعه میزان
موفقیت 6 ماهه 45 درصد بوده است. براین اساس توصیه
شده بود که پیش از اقدام به کلکتومی از سیکلوسپرین
.( وریدی برای موارد مقاوم به استروئید استفاده شود ( 2
نتایج مشابهی در برخی از مطالعات کنترل نشده به دست
.( آمده است( 4
هدف از این مطالعه ارزیابی اثربخشی دراز مدت و
بی ضرر بودن سیکلوسپرین در حملاتی از کولیت
اولسروز که به استروئید مقاوم باشند و یا به علت وجود
وابستگی به دوز بالای استروئید بهبودی کامل حاصل
نگردیده در حالی که عوارض کورتیکو استروئید برای
بیمار آزاردهنده باشد.
بیماران و روش ها
بیماران
این مطالعه طی مدت 12 ماه از دی 1376 به صورت
آینده نگر برای 6 بیمار ( 5 مرد و یک زن ) مبتلا به
حملات شدید کو لیت اولسروز که دارای سن متوسط
18 ) بودند، انجام شده است . در - 29/3 سال از ( 43
تمامی بیماران تشخیص بر مبنای ویژگی های استاندارد
بالینی، آندوسکوپی و بافت شناسی استوار بوده است.
بیمارانی که وارد مطالعه شدند دارای یکی از
خصوصیات زیر بودند:
-1 بیمارانی که به علت حمله شدید کولیت اولسروز
400mg در بیمارستان بستری شدند و به درمان با
هیدروکورتیزون وریدی که به مدت ده روز تجویز شده
بود، پاسخ نداده بودند.
-2 بیماران با حمله شدید کولیت اولسروز که به
1mg/kg طور سرپایی مداوا شده، به ده روز پردنیزولون
روزانه به طور خوراکی پاسخ نشان ندادند.
-3 بیماران وابسته به استروئید با پاسخ اولیه که کم
کردن دوز و قطع استروئید امکان پذیر نبود . ویژگی
بالینی این بیماران در جدول شماره 1 خلاصه شده است.
جدول شماره 1 : ویژگی های بالینی
شماره بیمار جنس سن (سال) سابقه(سال) وسعت بیماری قبل ازدرمان اندکسیون
وابسته به کورتن PN,5-ASA-AZA 4 پان کولیت 36 M 1
مقاوم به درمان Hydrocortison (IV) 5-ASA,AZA 0/16 پان کولیت 43 M 2
مقاوم به درمان Hydrocortison (IV) 5-ASA 1/5 پان کولیت 23 M 3
وابسته به کورتن PN,5-ASA,6MP 5 پان کولیت 18 M 4
مقاوم به درمان PN,SPS,AZA 0/5 کولیت سمت چپ 25 F 5
مقاوم به درمان PN,5-ASA,AZA 10 رکتوسیگموئیدیت 31 M 6
Abbreviation:5-ASA=5-aminosalicylic acid; SPS= Sulfasalazine;
PN=Prednisolone; AZA= azathioprine 6-MP=6-mercaptopurine;
پژوهشی
56 مجله علمی- پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مازندران سال نهم/شماره 25 /زمستان 1378
مواد و روش ها
در این پژوهش تجربی بودن مطالعه و امکان
عوارض جانبی برای بیماران توضیح داده شد و رضایت
نامه کتبی از آنها دریافت گردید . بیماران شماره 2و 3 در
بیمارستان بستری شدند و به علت عدم پاسخ به
هیدروکورتیزون وریدی تحت مداوا با سیکلوسپرین
4 روزانه، به مدت ده روز و mg/kg وریدی به میزان
متعاقباً تحت مد اوا با میکروامولسیون سیکلوسپرین
قرار (NeoralR)SANDOZ PHARMA SERVICES LTD. A
گرفتند چهار بیمار دیگر از ابتدا تحت مداوا با
3، روزانه mg/kg سیکلوسپرین خوراکی به مقدار
1/5 هر 12 ساعت ) قرار گرفتند . طول درمان mg/kg)
10-18 هفته بوده است . تمامی بیماران از زم ان شروع
سیکلوسپرین خوراکی همزمان تحت مداوا با
3 روزانه یا مشقات gr پردنیزولون، سولفاسالازین
5- قرار گرفتند دوز پردنیزولون بر اساس پاسخ ASA
20 روزانه به مدت یک ماه mg بالینی تقلیل یافته در دوز
ثابت نگهداشته شد . تمامی بیماران بجز بیمار 6 همزمان
6- به مقدار MP 2 (و یا mg/kg تحت مداوا با آزاتیوپرین
1) روزانه قرار گرفتند . در صورت پاسخ بالینی mg/kg
پس از سه ماه درمان، سیکلوسپرین قطع گردید . اگر پس
20 mg/kg از یک هفته بیمارمشکلی نداشت، استروئید از
.( در روز، طی 4 هفته تقلیل یافت و سپس قطع گردید( 1
ارزیابی آزمایشگاهی:
سطح خونی سیکلوسپرین به روش منوکلونال در
هفته اول، دوم، چهارم، ششم، هشتم، دهم، چهاردهم و
هجدهم در آزمایشگاه بیمارستان بوعلی اندازه گیری
150-300 به عنوان mg/ml گردید. غلظت خونی
محدوده درمانی در نظر گرفته شد ( 1). و در صورت لزوم
5 mg/kg تغییر دوز سیکلوسپرین تا دوز حداکثر
صورت پذیرفت.
WBC, Hb, PLT, CRP, ESR, Na, آزمایش های
در بدو شروع K, FBS, Uric, Chol, TG, Alb, PT,
درمان و هفته های چهارم، هشتم، چهاردهم و هجدهم و
در Alk.Ph و SGOT, SGPT,U/A, Cr آزمایش های
بدو شروع درمان و هفته های اول، دوم، چهارم، ششم،
هشتم، دهم، چهاردهم وهجدهم به منظور بررسی اثرات
سیکلوسپرین و عوارض آن انجام گردید.
ارزیابی اثربخشی :
معاینه بیماران در شروع درمان و هفته های اول،
دوم، چهارم، ششم، هشتم، دهم، چهاردهم و هجدهم
صورت گرفت . علاوه بر معاینه بالینی و کنترل علائم
برمبنای Clinical Activity Index حیاتی، در هر معای نه
متوسط دفعات اجابت مزاج روزانه در هفته قبل و میزان
رکتوراژی تعیین گردید . رکتوراژی بر اساس میزان
= 0 امتیاز را به خود اختصاص می داد . 0 - خونریزی 3
بدون خونریزی، 1= رگه های خون در مدفوع در برخی
= مواقع، 2= خون واضح در مدفوع در اغ لب موارد و 3
10 کلونوسکوپی - تنها دفع خون . درهفته پایه و هفته 14
اصلاح شده Barone Scale صورت گرفت وبراساس
امتیازبندی گردید . 0= طرح عروقی طبیعی، 1=بیماری
خفیف (فقدان طرح عروقی، ادم مخاطی بدون
خونریزی)، 2= بیماری متوسط (گرانولاریتی و فرسایش
مخاط) و 3= بیماری ش دید اولسراسیون واضح و
خونریزی خودبه خودی.
آنالیز بیماری:
به منظور ارزیابی اختلاف معنادار بین امتیازمتغیرهای
Student t-test فوق الذکر در قبل و پس از درمان از
برای داده های جفت استفاده شد.
یافته های پژوهشی:
در بیمار 1 علیرغم مداوا با سیکلوسپرین هیچ تغییری
گزارش درمان شش مورد کولیت اولسروز مقاوم به...
57 مجله علمی- پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مازندران سال نهم/شماره 25 /زمستان 1378
در شدت بیماری، میزان خونریزی و شدت درگیری
4 ماه کلکتومی / اندوسکوپی مشاهده نشدو پس از 5
انجام شد . در بیمار 2 با آنکه در نتیجه درمان با
سیکلوسپرین وریدی (دوز بالا ) شدت حمله از شدید به
متوسط کاهش یافت ولی با تداوم مصرف سیکلوسپرین
5 ?) میزان خونریزی mg/kg/day خوراکی (دوز پایین
کاهش مختصر داشت و در نهایت بیمار تحت کلکتومی
قرار گرفت . در بیمار 3 علیرغم اینکه با مصرف
سیکلوسپرین وریدی شدت بیماری از شدید به خفیف
کاهش یافت ولی با مصرف سیکلوسپرین خوراکی
میزان خونریزی کاهش مختصر داشته و در نهایت
بیماری به صورت قبلی ادام ه یافت . بیمار 4 علیرغم
مصرف سیکلوسپرین از شدت حمله و میزان خونریزی
5- حمله شدید و خونریزی ASA کاسته نشد و با تنقیه
کنترل شد . بیمار 5 با مصرف سیکلوسپرین خوراکی
5 در روز گردید. mg موفق به کاهش دوز پردنیزولون به
در بیمار 6 شدت حمله از شدید به متوسط کاهش یافت،
میزان خونریزی تقلیل یافت ولی کاهش پردنیزولون به
20 میسر نشد و در نهایت تحت کلکتومی mg کمتر از
قرار گرفت . در نهایت تنها در یک بیمار پس از دریافت
سیکلوسپرین خوراکی شدت حمله از شدید به خفیف
کاهش یافت و خونریزی قطع گردید . همانگونه که در
جدول ( 2) نشان داده شده است هیچگونه بهبودی قابل
توجه در متوسط امتیاز متغیرها حاصل نشده است.
جدول شماره 2: تغییرات کمّی خصایص بالینی و آزمایشگاهی
AZA(6MP),PN ، قبل و بعد از درمان با سیکلوسپرین
متغیرها قبل از درمان بعد از درمان
5/17 ± 3/43 7/67 ± 1/ دفعات اجابت مزاج روزانه 97
1/67 ± 1/03 2/67 ± 0/ رکتوراژی 52
2/83 ± 0/41 3/00 ± 0/ نمای کلونوسکپی 00
26/5 ± 25/78 41/5 ± 40/83 ESR
12/93 ± 1/93 12/03 ± 3/39 Hb (gr/d)
0/9 ± 0/13 0/85 ± 0/23 Cr (mg/dI)
عوارض در چهار بیمار مشاهده گردید که شامل
سینوزیت ( 1 مورد )، لرزش عضلانی ( 2 مورد )،ریزش مو
1 مورد ) پرمویی ( 1 مورد )، هیپرتروفی لثه ( 1 مورد ) و )
کاهش شدید لیبیدو ( 1مورد) بوده است . تمامی عوارض
با اتمام دوره درمان برطرف گردید.
در جدول 3 نتیجه نهایی و عوارض جانبی مصرف
(6MP) همزمان سیکلوسپرین، استروئید و آزاتیوپرین
نشان داده شده است.
150-300 ng/ml سطح خونی س یکلوسپرین درحد
تنظیم گردید . یافته های آزمایشگاهی نشانگر افزایش
0/5 به mg/dl کراتی نین در یک مورد است (از پایه
0/9 ) که منجر به کاهش دوز سیکلوسپرین mg/dl
( گردید. (جدول شماره 2
جدول شماره 3: میزان پاسخ به دوز پایین سیکلوسپرین خوراکی و عوارض جانبی آن
20 >) عوارض جانبی mg/d) 4ماه موفقیت درکاهش دوز کورتن / بیمار طول درمان (هفته) نتایج بعداز 5
14 کولکتومی هیچ سینوزیت 1
10 کولکتومی هیچ لرزش 2
18 بدون پاسخ هیچ آلوپسی،ازدست دادن مو،هیپرپلاژی لثه 3
18 بدون پاسخ هیچ 4
5 mg 18 بهبودی 5
14 کولکتومی هیچ لرزش، کاهش میل جنسی 6
پژوهشی
58 مجله علمی- پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مازندران سال نهم/شماره 25 /زمستان 1378
بحث
اگرچه میزان شیوع حملات مقاوم به استروئید در
کم است ولی کنترل اینگونه حملات مشکل IBD سیر
12 درصد مقاومت به استروئید - می باشد . در حدود 20
وجود دارد و اینگونه افراد کاندیدای کلکتومی هستند
6). میزان پاسخ دهی به استروئید در حملات شدید ،5)
.( کولیت اولسروز تا حدود 60 درصد کاهش می یابد ( 7
در اینگونه موارد پیش از کلکتومی تجویز سیکلوسپرین
پیشنهاد شده است.
سیکلوسپرین یک پپتیدلیپوفیلیک با اثر مهاری قوی
و با INT? 1 و L- در تولید 2 T helper روی لنفوسیت
اثرات کمتری در تولی د سایر سیتوکین ها
می باشد که باعث تغییر در (IL- و 3,4,5 INT- ? , ? )
می گردد . اینکه کدامیک از T و B فعالیت سلولهای
اثرات سیکلوسپرین بر ایمنی سلولی و یا هومورال مسئول
است مشخص نشده IBD اثر درمانی سیکلوسپرین در
است. جذب حداکثر این دارو پس از یک دو ز خوراکی
چهار ساعت پس از مصرف به وقوع می پیوند و فراهمی
12 درصد درتغییر است . جذب - زیستی آن از 35
سیکلوسپرین از روده کوچک تابع مدت تماس می باشد .
دارای (Neoral) میکروامولسیون جدید سیکلوسپرین
فراهمی زیستی بهتر است و جذب آن وابسته به صفرا
.( نیست( 1
? 5 mg/kg دراین مطالعه ا ز دوز پایین سیکلوسپرین
در روز استفاده شده است چون خطر نفروپاتی در این
دوز به مراتب کمتر از دوزهای بالاتر است.
تنها تجربه کنترل شده با سیکلوسپرین در درمان
کولیت اولسروز شدید یک مطالعه چند مرکزی است
که در سال 1994 منتشر شده است . در آن مطالعه 20
بیمار با کولیت اولسروز شدید (هم درگیری کولون
چپ و هم پان کولیت ) که به کورتیکواستروئید وریدی
پاسخ نداده بودند به دوگروه تقسیم شدند . یک گروه
4 سیکلوسپرین وریدی و گروه mg/kg/day ( 11 نفر )
دیگر ( 9نفر) دارونما به مدت 14 روز دریافت داشتند .
پس از 14 روز 9 نفر از 11 نف ر ( 82 درصد ) که
سیکلوسپرین دریافت کرده بودند بهبودی داشتند
درحالیکه در گروه دارونما هیچکدام بهبودی نداشتند .
بیمارانی که پاسخ نشان دادند به مدت شش ماه
8 دریافت mg/kg/day سیکلوسپرین خوراکی به میزان
داشتند. طی مدت پیگیری از نه بیماری که در ابتدا پاسخ
داده بود ند، چهار نفر کلکتومی شدند . به طور کلی میزان
.( موفقیت پس از شش ماه 45 درصد گزارش گردید( 2
در این مطالعه، در دو بیمار از سیکلوسپرین وریدی
استفاده شد . اما ، در مجموع از 6 بیماری که تحت مداوا
با سیکلوسپرین خوراکی با دوز پایین قرار گرفتند تنها
در یک مورد بهبود با لینی و کاهش دوز پردنیزولون تا
5 در روز به دست آمد . ولی در این تعداد کم بیمار mg
که به طور مقدماتی درمان شدند هیچگونه بهبود در
متوسط امتیاز متغیرها بدست نیامد در بررسی کورن
و همکاران در (Kornbluth et al) بلات و همکاران
نهایت پس از 6 ماه از هر دو نفر یک نفر ک اندید
4 ماه، 3 نفر / کلکتومی شدند ( 3). در این مطالعه طی 5
کلکتومی شدند و 2 نفر دیگر پاسخ قابل توجهی پس از
پایان درمان نداشته اند . به علاوه از عوارض جانبی
خفیف، لرزش عضلانی کاهش لیبیدو، هیپرپلازی لثه،
ریزش مو، پرمویی (هیرسوتیسم) و از عوارض حائز
اهمیت عفونت و افزایش کراتی نین مشاهده گردید.
در مجموع می توان نتیجه گیری نمود که درمان با
5 ?) از راه mg/kg/day) دوز پایین سیکلوسپرین
خوراکی در کنترل حملات شدید کولیت اولسروز
مقاوم بی تأثیر بوده است . به علاوه اگر چه اکثر عوارض
سیکلوسپرین خفیف و با کاهش دوز دارو قابل مداو ا
بودند ولی به دلیل احتمال برخی عوارض حائز اهمیت،
گزارش درمان شش مورد کولیت اولسروز مقاوم به...
59 مجله علمی- پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مازندران سال نهم/شماره 25 /زمستان 1378
بهتر است در ابتدا این نوع درمان در مراکز پژوهشی با
امکانات کنترل هفتگی غلظت خونی سیکلوسپرین انجام
پذیرد. به علاوه پیش از اینکه از سیکلوسپرین به طور
گسترده در درمان کولیت اولسروز استفاده شود
بررسی های بالینی بیشتری ضروری بنظر می رسد.
فهرست منابع
1. Sandborn WJ. “A review of immune
modifier therapy for IBD “. Am. J.
Gastroentrology 1996; 91: 423-33.
2. Lichtiger S, et al. “Cyclosporine in sever
ulcerative colitis refractory to steroid
therapy”. Nengl. J. Med. 1994; 330:
1841-5.
3. Kornbluth A, et al.” Long term results of
oral cyclosporine in patients with severe
ulcerative colitis”. Gastroentrology.
1994; 106: A 714.
4. Sandborn WJ. A critical revie of
cyclosporine in IBD. Inflamm. Bowel.
Dis. 1995; 1:48-63.
5. Munkhom P, et al.” Frequency of
glucocorticoid resistance and dependency
in Crohn’s disease. Gut. 1994; 35: 360-2.
6. Malchow H, et al. ECCDS: Results of
drug treatment. Gastroentrology. 1984;
86: 249-66.
7. Travis SPL, et al. Predicting outcome in
severe ulceractive colitis. Gut 1996; 38:
905-10.
